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精准医学、模糊医学与高血压的防治

  

迟相林1,2,3,毕建忠4,张道强3,5,6,徐顺良4

1、威海市中心医院神经内科,山东威海2644002、山东大学医学院;3中科院环境化学与毒理国家重点实验室联合研究基地;4、山东大学第二医院神经内科;5、威海市中心医院检验科;6、中国科学院生态环境研究中心

2011年,美国科学院、美国工程院、美国国立卫生研究院及美国科学委员会共同发表文章,提出“迈向精准医院”的倡议。2015120日,美国总统奥巴马在美国国会做国情咨文报告时明确提出,要启动一个新的“精准医学计划”,期待这一计划能让人类向治愈癌症与糖尿病等疾病更靠近一步,使每个人都可以得到与其家人保持健康所需要的个性化信息。一石激起千层浪。在奥巴马讲话后,国内外各大媒体对精准医学进行了宣传报道,而关于对精准医学内涵及外延的解读也陆续见诸于一些医学专业期刊。精准医学到底是什么?它的哲学和科学内涵是什么?它是否能够真正如同我们所期待的那样,帮主实现人类的全面健康?模糊医学是一个实际广泛存在而未被重视和明确定义的概念,它的哲学和科学内涵又是什么?它是否应该重新引起关注?是否能够与精准医学有机结合?笔者对这些问题进行了简单的解读和分析,并以高血压的基础和临床研究问题为契合点,对如何运用精准医学、模糊医学指导高血压的防治提供一些参考意见。

1要正确理解精准医学

奥巴马是一个政客,而不是医生,更不是医学家,其提出的“精准医学”概念实际上更是一个包含政治筹码口号,本身缺乏精准性、辩证性和渗透性,反而是后来各个医学专家、学者对其讲话的解读和拓展远远超越了奥巴马自身的认识和想表达的含义。可能美国人习惯了’“反恐战争”中对恐怖分子的“精准打击、定点清除”,精准医学在奥巴马智囊团的头脑中可能就是”精准医学”。因此它的讲话主要提出了两种疾病,一个是“肿瘤”,一个是“糖尿病”。前者显著特点是存在明确的基因突变,后者显著特点是和胰岛素分泌异常或抵抗有关(主要指2型糖尿病),当然,1型糖尿病也存在明确基因突变。这些特点决定了,有希望找到一个靶向性基因制剂进行精准治疗,实际上,对于大多数的单基因疾病,无论是先天或者后天,都有希望通过精准治疗来攻克。即使是纯碎多基因关联疾病,若是能够明确相关基因,也有希望通过精准治疗来攻克。然而,实际上,大多数疾病都是遗传和环境相互作用的结果,如(原发性)高血压,具有十分显著的异质性,很难找到一个主导责任基因,也没有固定的,确切的靶器官,精准治疗对其存在局限和不足,由此看来,精准医学应该划分狭义和广义两个范畴,奥巴马所言的精准医学是狭义的、微观的,只要是指靶向性医学,应用现代基因组学结合患者临床信息,实现精准分子水平预测,早筛早诊、分型,实现个体化预防与治疗方案。其过多强调了遗传物质(DNARNA、染色体)及其产物(蛋白质、酶和小分子)在疾病防治中的作用,而广义的精准医学是一个广延的、宏观的,是指应用现代遗传技术,分子摄像技术、及神经生物学分析技术、生物信息技术、疾病特异性动态指标等,结合患者生活环境和临床数据,实现精准的疾病分类及诊断,制定具有个体化疾病预防和治疗方案.另外,广义的精准医学应该包含非自然科学属性,具体地说,在面对患者时,既要考虑患者的病,更要重视患者本身,要从心里。社会、环境、人文、哲学、医学等角度综合考虑,运用各种医学和非医学专业技术手段、方法,定制个体化临床诊疗决策。从这个角度来说,精准医学理念已经存在多年了,只是现在被换了“头像”。例如,我国学者在2006年就提出了精准外科的概念。当下方兴未艾德循证医学、转化医学、中西医结合医学、系统生物学、数字医学、整合医学等理论概念,实际上都是为了精准个体化医学迈进。

2要认识和重视模糊医学

1965年美国控制论专家查德提出模糊集合论以来,模糊数学就诞生了,并被广泛应用到生物医学领域,这也是西方模糊医学的雏形。不过西方学者并没有明确提出模糊医学这个概念,这可能与其对医学科学概念的具体性、精确性定义有关。在他们眼里,医学应该是科学的,而科学的本质是实证,是精确的,不应该模糊,之所以有时具有模糊性,可能与当前的技术和检测水平有限相关。然而实际上,模糊医学一直影响着东西方医学的走向和相互沟通、融合。其中,以混沌论、系统论、控制论等为代表的科学理论曾风靡一时,把这些理论融合于医学科学,就是模糊医学的典型代表。例如,当下混沌医学、系统生物学、生物信息学等仍是生物医学领域的热点研究方向,并且仍在无形中领着基础和临床医学的走向。实际上,当前仍备受推崇的询证医学本质上也是一种模糊医学,因为没有个体化,只是把一群罹患相同疾病的人搜集起来,进行简单的筛选分类后给予相同或相似的治疗,然后再与应用其他方法治疗或未治疗的患者进行比较,其得出的结论具有普适性,但是并不能在实践中精准地指导个体化治疗。因为虽然是同一种疾病,但是几乎没有两个人的疾病本质和特点是完全相同的,有共性,也一定有个性。循证医学只关注共性,而忽略个性,因此更倾向于是一种模糊医学手段。然而,在这众多的个性中提取出共性,以期待更好地指导个体化治疗,这确实循证医学的目的。例如,在高血压的共性风险研究中发现,血压从115/75mm Hg(1mmHg=0.133KPa)185/115mm Hg,收缩压每升高20mm Hg或舒张压每升高10 mm Hg,心、脑血管并发症发生的风险会翻倍。在包括中国13个人群的亚泰队列研究(Asia Pacific cohort studies collaboration,APCSC)中发现,诊室血压水平也与脑卒中、冠状动脉性心脏病(冠心病)事件密切先关;诊室收缩压每升高10 mm Hg,亚洲人群脑卒中与致死性心肌梗死的风险分别增加53%31%。长期随访发现,随着诊室血压升高,终未期肾病(end stage renal disease,ESRD)的发生率也明显增加。在重度高血压,ESRD的发生率是正常血压者的11倍以上,及时血压在正常高值水平也达1.9倍。血压与脑卒中、冠心病时间的风险之间的正相关关系在动态血压或家庭血压监测研究中也得到了进一步证实。但是具体到实际中个体,这些风险却并不一定发生。临床上与血压调节异常有关的个性化靶器官病变研究中发现,其均具有不同程度的血压升高、血压变异性异常和(或)代谢、炎症因子水平的升高。因此,共性与个性,模糊与精准,其本质上是实物的两面,是可以相互转化、相互为用、对立统一的。

我国学者在20世纪80年代明确提出模糊医学的概念,这可能仍与我国的国情有关,因为受到我国传统中医文化的影响和启迪。不过,这一概念并未获得持久的关注和认可,这似乎与中医的历史宿命有关。实际上,中医整体观、辨证论治本质上就是精准的个体化原则,但是因为没有一个具体的数值表述和客观实体,所以仍被认为是模糊医学。近年来有学者通过致病DNA的碱基序列与致病蛋白质的氨基酸序列定义中医的脏腑、气血、阴阳、津液、精神,并用中医的DNA碱基序列定义中医的归经和功效,企图将中医和西医在分层面上进行统一和整合,或许有助于中医的诊疗走向精准大道,但是研究结论尚未获得实际验证和广泛认同。临床现实情况是,运用模糊的中医辨证和中医方剂处方能够显著提高多种疾病的临床疗效,减轻药物不良反应,甚至达到标本兼治的效果;而在一些常见病、慢性病的治疗上,中医药常常是首选。精准与模糊的关系在这个角度上类似部分和整体的关系。整体不是部分之和,而是大于部分之和,这是一个哲学命题,也是一个科学命题。例如,高血压是一种全身性、整体性疾病,是一种综合征,不是血压≥140/90mm Hg就可以成为高血压。然而实际上,血压升高既非充分条件,也非必须条件。血压升高只是其中一个重要的生物学标记物,应该综合患者的年龄、性别、体质量指数、血脂、各种炎因子、胰岛素抵抗、交感神经兴奋等多个纵向和横向的 精准相对精准指标进行综合评定。

3高血压的防治需要精准医学,也需要模糊医学

(原发性)高血压是一种全身性疾病,与遗传和环境因素均有关,发病时间具有难确定性,靶器官损害具有非特异性,起病形式和临床表现也具有多样性。随着对高血压病因、病理生理机制的深入认识,学术界不定期对诊断准确和危险分层进行更新。但是,要对一个个体达到精准的认识和治疗也许只能是一个理想,例如,从诊断标准上来看,目前国外指南均以血压≥140/90mm Hg作为高血压的诊断标准,理论上血压达到≥133/88mm Hg时应该是高血压前期,但是具体到一个个体,实际情况可能并非如此。要考虑到性别、年龄、种族、遗传、体质、体质量、生活方式、所处环境、高血压状态持续时间、靶器官损害情况、合并症等多种茶油;再谈到高血压的风险评估和启动治疗,假如都是≥150/90mm Hg的血压,除了要考虑上述种种因素,还要考虑病因和病理生物机制的差异;进一步具体到高血压的药物治疗,除了要考虑上述种种差异,还要考虑患者对药物的反应性、药物不良反应、各种药物之间的相互作用、降压之外的作用靶点、经济条件等,而这些差异远远超越了基因、蛋白质、代谢的问题,而且不单单有质的问题,还有量的问题。因此,要解决这些问题,按照狭义的精准医学指导原则显然不够,需要一种模糊医学理念的指导,通过模糊性探索逐渐步入精准性认识和治疗的殿堂。没有模糊性的过程就没有精准性的结果,而是模糊性的过程中也会有不同层次和水平的精准性。

4结论

邓小平说,无论白猫黑猫,能捉老鼠就是好猫。同理,无论是精准医学还是模糊医学,能够指导我们的临床实践,帮助解决临床疾患,有益于人的身心健康,就是好的医学准则。因此,要看到事物的两极性,把精准医学和模糊医学有机结合、相互补充,才能真正走上全民健康、繁荣共赢的康庄大道。

考虑到高血压对人类健康影响之重要,把精准医学和模糊医学的指导理念运用到高血压的具体防治上显得尤为适宜和紧迫。例如,最近有研究发现,中国东南沿海地区人群apelin基因的3个单核苷酸多态性(single nucleotide polymorphism, SNPrs3115757rs56204867rs3761581及其受体APJ基因rs7119375与高血压有关。具体到临床防治中,按照精准医学的计划要求,在建立的人类基因组计划数据库中,对发现存在上述SNP的人群应在生活环境、膳食方式等外部因素上加强宣传教育,或有助于避免发病和(或)延迟发病。再如,近年来备受关注的经皮经导管射频消融去肾交感神经术(renal denervation,RDN)治疗难治性(顽固性)高血压(resistang hypertension,RH)出现了令人遗憾盒震惊的研究结论。2014410日发表在The New England Journal of Medicine(NEJM)上的Symplicity HTN-3 未达到预期的主要临床终点事件(即患者术后6个月诊室收缩压盒24h动态血压监测较基线的变化差异无统计学意义),即否定了Symplicity HTN-1Symplicity HTN-2的结论。有专家认为,出现这一结果的原因可能有:1RDN理念无效;2特定设备无效;3病例入选标准无效;4RND操作无效导致技术失败。实际上,仔细分析不难发现,一些关键问题很难得到解决:1如何精准的找到是否存在肾交感神经兴奋的依据;2如何精准地计算出肾交感神经兴奋在该患者高血压发病机制中所占的比重;3如何精准定位消融部位和确定消融量;4如何避免损伤肾动脉内皮和中层平滑肌;5如何评估中远期预后。2012年我国就有学者质疑过RNN治疗RH的合理性和有效性。虽然一些学者对未来RDN在治疗RH上抱有期望,但是笔者认为,最终的结果了能会令人遗憾,即极个别RH患者(肾交感神经兴奋作为原发性病因或主要升高血压的因素者)可能会受益,而大多数患者效果不明显,甚至部分出现手术并发症,导致总体结果没有统计学意义。毕竟,高血压不同于肿瘤和糖尿病,考虑到高血压病因、病理生理机制的复杂性、多元性、多变性,对于大多数患者而言,治疗上都需要合理运用模糊医学思维,开具整体性辨证治疗处方。